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【18类重面羁系风险反映】之三 - 持续流中的重氮

发布时间:2019-12-21   浏览次数:

  重氮盐是有机合成中用处普遍的旁边体和试剂,其优良化学性子使其成为Sandmeyer、Meerwein、Balz-Schiemann 和 pallado 催化奇联化教中的精良拜别基团。重氮盐是一种高能度、高敏锐度的化合物,它们对热、光、打击或静电有强盛的反应。这些都邑招致疾速、弗成把持的分化和发作。重氮盐的处理需要在试验室采用防备办法,因而在产业缩小阶段应用较少。但是,重氮化反应在有机合成中愈来愈有效,迫切需要开辟安全的制备方式。

  连续活动化学是现代化学十大进步技术之一,在制药和精致化学真验室及工业化出产中得到了越来越多的应用。其发作和风行的重要起因之一,是可能明显提高间歇反应的安全性、改良反应考剂的混合和热量的通报、提高了反应结果的可反复性、防止风险或有毒中间体的分离。轻易放大和主动化散成水平高使越来越多的研究职员和企业进进这一范畴。

  案例1. 芬芳环重氮氯化反应

  法国Institut de Chimie Organique et Analytique, Univ Orleans研究小组对Sandmeyer重氮化和氯化反应从间歇到连续过程作了研究。

  为了削减重氮化反应过程当中副反应的产生,作家在研讨中将无机的重氮化试剂换成无机物亚硝酸同戊酯,劣化了反应前提后,在微反应器中禁止Sandmeyer 反应,获得氯化芳烃,产率在55%~70%。比拟于传统釜式反应器,支率进步了20%。反应圆程式图1所示。

  

  1、Sandmeyer重氮化

  假如在Sandmeyer 反应中应用铜离子作催化剂,则须要在反应系统中参加二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂,以保证反应过程中不会产生积淀梗塞通道。

  在厥后的研究中,Routier 等人使用乙腈作为溶剂在微通道反应器中进行Sandmeyer 反应的连续化研究,并对重氮化反应进行了条件优化(step 1)。

  作者以亚硝酸叔丁酯为重氮化试剂分辨考核了反应温度、重氮化试剂用量、反应停留时间这三个影响身分。***末得到论断:在室温下,等量的两种反应物在微通道中停留1分钟,就能够实现苯胺的全体转化。反应流程如图2 所示。

  

  

  2、Sandmeyer 反应连续合成过程

  接着作者对第二步氯化反应进行优化(step 2)。在优化条件下,产率可以达到86%。***后,利用乙二醇作为氯化铜催化剂的共溶剂,提高了氯化铜在乙腈中的消融度,树立了微反应器内Sandmeyer 反应连续合成过程,产品产率可以达到87%。

 

  反答历程如图3 所示,起首正在20℃下,溶液A 与溶液B 在盘管中反响,停留1 分钟后分解苯胺类重氮盐,溶液C 为消融在乙发布醇/乙腈混杂溶液中的氯化铜催化剂,取前一步天生的重氮盐在82℃下反映,停止4分钟后获得氯化产品。

  因为反应过程中会放出氮气,硬套反应停留时光的正确性,以是做者设想了一种液体/气体分离器容器,保障了氯化反应的顺遂进行。将此合成流程推行到其余苯胺类衍死物的氯化反应,都可以得到氯化产物,证实了此合成工艺的特用性。

  

  3、反应拓展性研究

  作者依据上述的反应拆置和条件,扩大了苯胺衍生物的应用范畴,发明使用这类连续流反应过程与间歇式反应相比有相称大优势。***次实验是用露有吸电子基团的苯胺1-8进行的(如下表1所示)。

  

  乙酰化类跟硝基代替化开物皆有很下的分离产率,绝对间息反应上风显明。但是,酸性基团的存在对付应反应仿佛有克制,由于化合物14仅失掉50%分别产率(Entry 7)。

  该研究注解:

  •将Sandmeyer反应从间歇式转化为更高效、保险的持续进程是可止的;

  •那连续绝过程也证了然该反应在年夜范围合成氯化化合物中的优势,反应发生的没有稳固重氮盐可以不必独自处置而间接进行下部反应,削减危险;

  •这一新的连续流技巧无疑将对在研究中使用Sandmeyer反应的安全性产生踊跃的影响。

  参考文献:Org. Process Res. Dev.,   DOI: 10.1021 /acs. oprd. 6b00318 •

  案例2.  在微通道反应器里现制现用重氮甲烷衍生物

  β-hydroxy-α-diazoesters是一类主要的中间体。然而在合成该中间体时,需要使用到危险的重氮甲烷衍生物,这极大天限度了这个反应在工业生产中的应用。

  文献(SYNLETT 2014, 25, 0871–0875)描写了经由过程使用微通道反应器来合成该类中间体,不但解决了安全性问题,收率也使人满足。

  其合成道路以下图所示:

  

  在微通道反应器上,由于持液量低,换热好,因此该反应的安全性得到了质的奔腾。别的,与传统釜式反应相比,其收率也得到提高。

  前两步的合成示意图如下(合成β-hydroxy-α-diazoesters):

  

  ***高收率可以到达96%,反应温量为40℃, 总停留时间约6 分钟。***后一步的合成示用意如下:

  

  ***后一步的收率达到73% 。

  结果显著:应用微通讲反应器的高效传度和换热,可以处理该反应的安齐题目。现造现用,增加了重氮甲烷的贮存和运输,提高平安性。

  案例3. 氯化反应在微通道反应器中的利用

  氯化反应是医药和农药化工中罕见的反应,由于氯气是有毒气体,常常会带去安全问题。氯气的反应活性高,在釜式反应中不容易于节制其取舍性。而在微通道反应器中,其优越的传质和换热,对这类反应的挑选性有很大的提降。

  专利(CN 105418548 A)报导了氯化反应在微通道反应器中的运用, 并且与釜式结果进行了对照,结果抉择性大幅度晋升。

  反应安装表示图:

  

  在康宁AFR反应器上,也做过良多的氯化反应,尽年夜局部都得到了比釜式更好的成果。另外,因为康宁反应器是玻璃质料,不只有很好的耐腐化机能,借能够进行光氯化反应。

 

  

标签:康宁 反应器


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